В 1992 году приглашён в правительство Санкт-Петербурга на должность заместителя мэра города — председателя комитета мэрии по социальным вопросам. Имел хорошие отношения с А. Собчаком; после его поражения на губернаторских выборах летом 1996 года ушёл из администрации города.
С 1997 года по 2003 год — президент ФК «Зенит».
В августе 2001 года по его инициативе создана Российская футбольная Премьер-Лига, президентом которой он вскоре стал.
С 29 октября 2003 года представлял правительство Санкт-Петербурга в Совете Федерации. Член Комитета по делам Федерации и региональной политике, председатель Комиссии по делам молодёжи и спорту и член Комиссии по контролю за обеспечением деятельности Совета Федерации.
2 апреля 2005 года на внеочередной конференции Российского футбольного союза избран его президентом (за его кандидатуру проголосовало 96 из 99 членов исполкома РФС). По заявлению Мутко, приоритетами его программы на посту президента РФС являются принятие государственной программы развития футбола и создание необходимых условий для «резкого прорыва в массовости увлечения футболом». Мутко уделяет особое внимание национальной сборной по футболу, он был одним из инициаторов приглашения в сборную России по футболу иностранного тренера Хиддинка[1].
В 2006 году был избран членом Технического комитета и комитета по развитию ФИФА (единый орган, Technical and Development Committee).
Указом Президента России от 12 мая 2008 года № 745 назначен Министром спорта, туризма и молодёжной политики Российской Федерации (Министерство было образовано в результате реструктуризации органов исполнительной власти в мае 2008 года).